Перспективы и риски редактирования генома эмбрионов человека
Когда китайский ученый Хэ Цзянькуй в 2018 году объявил о создании первых детей с отредактированным геномом, эксперимент подвергся широкой критике как безрассудный и преждевременный. Итогом для исследователя стало тюремное заключение. Тем не менее, стремление к созданию эмбрионов с измененным геномом не угасло: 30-летняя предпринимательница в сфере биотехнологий Кэти Тай, основательница компании Origin Genomics, утверждает, что это не просто актуальная задача, а «моральный императив». Ее компания, запущенная в марте, планирует внедрить технологию редактирования эмбрионов в практику ЭКО-клиник.
В своей новой статье для журнала Trends in Genetics Тай призывает к государственному финансированию и созданию новых нормативно-правовых путей для развития направления и его последующего перехода к клиническому применению. Однако остаются серьезные вопросы о том, какие доказательства безопасности потребуются исследователям, чтобы позволить беременность с использованием отредактированных эмбрионов, и какие риски могут угрожать будущим детям. Хэнк Грили, профессор права и директор Центра права и биологических наук Стэнфордского университета, предостерегает: «Существуют поучительные истории о первых испытаниях на людях, где не было очевидных тревожных сигналов, но люди погибали».
Технические риски и текущие методы
Герминативное редактирование генома предполагает модификацию клеток, участвующих в репродукции, например эмбрионов. Любые внесенные изменения могут передаться будущим поколениям. Теоретически это позволило бы навсегда исправить тяжелые генетические мутации. Однако случайные изменения ДНК в других участках, так называемые «нецелевые эффекты», могут создать новые риски для здоровья, которые также будут переданы по наследству. Именно из-за этих высоких ставок десятки стран ввели запрет на редактирование человеческих эмбрионов, предназначенных для имплантации.
В настоящее время люди, подверженные риску передачи генетических заболеваний, используют ЭКО в сочетании с генетическим скринингом, чтобы отобрать здоровые эмбрионы перед переносом в матку. Критики редактирования утверждают, что существующие методы скрининга сводят потребность в генной инженерии к минимуму. По мнению Хэнка Грили, редактирование эмбрионов поможет лишь «доле от доли от доли» нуждающихся. Более того, текущий подход имеет свои ограничения: ЭКО является неэффективным процессом, и получение жизнеспособных эмбрионов представляет сложность даже для пар без генетических заболеваний.
Проблема выбора и доступности лечения
Иэн Уоттс и Шайенн Зиглер столкнулись с подобными трудностями: они прошли три цикла ЭКО, пытаясь завести детей, не несущих генетический вариант болезни Шарко-Мари-Тута — дегенеративного неврологического расстройства, влияющего на мелкую моторику и подвижность. Иэн Уоттс, 36-летний инженер из Лонг-Бич, отмечает, что многие яйцеклетки не оплодотворяются, а развивающиеся зачастую имеют хромосомные аномалии. Дополнительный скрининг на наличие болезни отсеивает еще больше вариантов. В случае пары после трех циклов ЭКО было получено восемь хромосомно нормальных эмбрионов, но только три из них оказались без мутации Уоттса, что недостаточно для создания семьи из трех или четырех детей, о которых они мечтают.
Редактирование генома могло бы дать таким парам больше шансов. Кроме того, технология могла бы помочь в крайне редких ситуациях, когда каждый эмбрион наследует мутацию, например, если оба родителя являются носителями двух копий вредоносного варианта гена. «Мы здесь для того, чтобы лечить эти болезни, а не просто исключать эмбрионы и на этом заканчивать», — заявляет Кэти Тай, бывшая стипендиатка Тиля, которую в индустрии иногда называют «биотехнологической Барби».
Будущее прецизионного редактирования
Изобретение системы CRISPR более десяти лет назад сделало редактирование эмбрионов возможным, а современные методы предлагают еще большую точность. В июне исследователи Колумбийского университета сообщили об успешном редактировании эмбрионов человека на ранней стадии с невероятной точностью с помощью метода базового редактирования (base editing). Тай ссылается на эту работу, аргументируя, что прецизионное редактирование уже достижимо. Она считает, что если медицина способна безопасно предотвратить заболевание, решение об использовании такого метода должно быть частью репродуктивного выбора пациента.
Тай подчеркивает, что технология не должна использоваться для улучшения таких качеств, как интеллект. Согласно опросу, опубликованному в июле в Европе, сторонников редактирования человеческих эмбрионов оказалось больше, чем противников. На данный момент компания Origin из Нью-Йорка работает над оптимизацией инструментов базового и прайм-редактирования на эмбрионах, пожертвованных пациентами ЭКО для научных исследований (в данный момент компания тестирует методы только на линиях эмбриональных стволовых клеток человека). Тай ожидает, что в ближайшие месяцы компания получит значимые данные, подтверждающие безопасность и эффективность инструментов. Стоит отметить, что предыдущий проект Тай в этой области — компания Manhattan Genomics — внезапно закрылась в этом году после нескольких месяцев работы.
Технические препятствия и перспективы редактирования эмбрионов
Исследование Колумбийского университета доказало принципиальную возможность внесения точных генетических изменений в человеческие эмбрионы, однако ученым не удалось исправить мутации, вызывающие заболевания. Разработанные ими инструменты редактирования приводили к нежелательным и непоследовательным изменениям генома. В статье, опубликованной в этом месяце, исследователи пришли к выводу, что подобные «нежелательные последствия» свидетельствуют о неготовности технологии к клиническому применению.
Вариативность результатов означает, что успех одного метода редактирования не гарантирует безопасность другого. Дитер Эгли, руководивший работой в Колумбийском университете, подчеркивает: «Следовательно, каждая отдельная мутация будет требовать создания нового лекарства». Помимо технических сложностей, это может сделать процесс редактирования эмбрионов крайне трудоемким и дорогостоящим.
Регуляторные и этические барьеры
Тай открыто заявляет, что редактирование эмбрионов пока не готово к применению на пациентах, однако, по ее мнению, прогресс достаточен для того, чтобы начать устранение юридических и финансовых барьеров, препятствующих внедрению технологии в клиниках США. На данный момент федеральное финансирование исследований человеческих эмбрионов юридически ограничено, а Управлению по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) запрещено рассматривать заявки на проведение клинических испытаний с использованием эмбрионов с наследственными генетическими модификациями.
Многие ученые, занимающиеся редактированием эмбрионов, убеждены, что рано или поздно методика появится в клиниках. Однако эксперты расходятся во мнении относительно сроков и критериев достаточной безопасности. По словам Паулы Амато, профессора акушерства и гинекологии Орегонского университета здравоохранения и науки (OHSU) и консультанта компании Preventive, необходимо провести строгую оценку эмбрионов в лабораторных условиях, прежде чем переходить к испытаниям на приматах. Такие исследования должны охватывать несколько поколений, чтобы убедиться в отсутствии непредвиденных изменений. При этом компания Origin в настоящее время не работает с животными моделями и не планирует делать это в ближайшем будущем.
Риски и неопределенность
Даже если инструмент редактирования демонстрирует идеальные показатели в исследованиях, невозможно гарантировать полное отсутствие нежелательных генетических изменений в эмбрионе, имплантируемом человеку. Перед переносом эмбрионы, вероятнее всего, будут проходить генетическое тестирование. Однако биопсия эмбриона позволяет взять образцы лишь нескольких клеток, которые могут не отражать полную генетическую картину остальных клеток.
Необнаруженные побочные эффекты могут проявиться спустя годы, когда ребенок, подвергшийся редактированию, вырастет и заведет собственных детей. Шухрат Миталипов, директор Центра терапии эмбриональных клеток и генов при OHSU (консультировавший Manhattan Genomics), отмечает: «Вы никогда не можете быть уверены, что выполнили свою работу на отлично. Вы думаете, что это безопасно, но фактически вы имеете дело с «черным ящиком»». Амато добавляет, что пациентов необходимо в обязательном порядке информировать об этих рисках.
Несмотря на это, Уоттс и Циглер считают, что риски использования новой технологии оправданы шансом подарить их эмбриону жизнь без болезней. Сейчас Циглер находится на 20-й неделе беременности эмбрионом без патологий, однако пара сохранила эмбрионы с вариантом Уоттса в надежде, что их исправление станет возможным в будущем. «Если выбор стоит между тем, чтобы выбросить их, или дать шанс новой технологии, я бы склонилась к тому, чтобы использовать этот шанс», — говорит Циглер.
